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而是在目前买不到热原符合要求的丁基胶塞的情况下，如何去除这个热原。
% }# i+ v6 e/ r0 w7 x/ Q  s* j: _这个可以用化学清洗的方法:)
6 E4 n4 z$ |0 p% s当然也有采用注射用水清洗去除内毒素的方法.5 I  P# E( `' [: X! o: w
上述两种方法都需要做验证

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原帖由 wanttoknow 于 2008-3-22 22:38 发表 $ Q) t- |# E$ S, ?$ g

3 ]# q# H) J' ^【】有意思。你的第一块砖头接的不对啊。0 ?6 N$ _8 p) {0 y" a" C- [# k

9 B5 X7 O& B' X! z+ g% c我的意思是如果你生产无菌API，需要控制过滤前的生物负荷量；但是这个标准不应该按照制剂生产之前控制API那样控制，可以放宽的。你的解释也是实际放宽了啊，因为很难做 ...

- a/ s9 g! [/ u' }) C这里注意一个:只要是无菌生产,控制上制剂与API应该是一致的.) B) p& t7 O/ f$ j4 w
另还有一个:指南上说,如无法达到这个标准时,可以在过滤器前再增加一个过滤器.
) s# ?, H. V/ X* w
" ]; d- k0 N6 v5 C; z很坦白地说,我觉得这个标准确实过于苛刻.至少我们现在再如何努力也达不到.在可行的前提下，我是得放宽这个标准:)

一点黄

原帖由 一点黄 于 2008-3-22 11:19 发表 . x0 a# \0 U" d& e
由于抗生素的特性，我觉得国内采用无菌喷雾干燥或冻干技术都还不成熟。由于缺少一个纯化过程，往往导致有关物质含量控制不好。事实上，我原来所在的公司在80年代末就引进了喷雾干燥设备，但很快就被弃用了。主要原因之一就是提炼手段不过关，杂质太多。而冻干产品的稳定性是很值得担心的。（基本上冻干产品的储存期都明显短于结晶产品）

' d% F4 s( Z6 U; [) d0 p

" E% {9 C( m  p, f# `: ]可能是我表述不够清晰。我想说的是
  w9 n0 B# B, ^- [$ U  t( [( k, p% T1. 对抗生素来说，合成后再无菌处理的方式不适用。& r" @) @5 w1 o* r/ K7 v! u/ U
2. 对window提到的两种方式：喷雾干燥由于对物料体系的要求比较高，同时也存在热敏的问题，限制了该方法的适用；冻干法不容易解决长期稳定性的问题。* [+ f0 Y5 n( u' v8 ]5 l
+ U0 o/ X2 C- {; z1 m6 H
P.S 尽管一般认为微生物不容易在有机溶剂中生存，但我们确实发现过能在甲醇溶液中存活的细菌。

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"尽管一般认为微生物不容易在有机溶剂中生存，但我们确实发现过能在甲醇溶液中存活的细菌"
1 V( _& ^0 v9 a" e( R+ S确实,但在这些溶液中的细菌一般只能维持存活状态,繁殖率很低,所以不大会对物料造成内毒素污染.之前我们在讨论是是内毒素控制问题,如果是要无菌控制,这些溶液也是需要无菌处理的:)

wanttoknow

很坦白地说,我觉得这个标准确实过于苛刻.至少我们现在再如何努力也达不到.在可行的前提下，我是得放宽这个标准:)
5 }* W+ u. q$ t  X  y( ?5 m- y) n3 b8 a, d' |. ?  t
---事实真的很难。就我了解的情况，欧洲很多工厂达到这个水平也是难度很大。

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原帖由 wanttoknow 于 2008-3-23 10:58 发表 % J0 l. ]; k! k2 c5 F+ u
很坦白地说,我觉得这个标准确实过于苛刻.至少我们现在再如何努力也达不到.在可行的前提下，我是得放宽这个标准:)
$ F. t# e* [) N% \
. {! V! i* a/ g2 F! N---事实真的很难。就我了解的情况，欧洲很多工厂达到这个水平也是难度很大。

0 A7 [4 M- a: s" k8 e9 Q5 b, w) d确实,从一些资料上反映,这个指南的要求确实很苛刻,很多企业无法达到,估计这个指南在近两年会有修订或更新出现.

wanttoknow

经过RA，欧盟指南附录1修订了，估计这个指南也是需要改一改

萤火虫

回 ljs0788和Chank的帖子：2 X/ G6 R6 C4 i2 U

1 |9 w, m5 D, y9 n2 W也许我这里没有说清楚，我所谓的合成不是真正的化学合成过程，而是指成盐过程。
2 P8 U5 N* m( |5 ^打个比方：& g/ n& d3 M0 ]
青霉素 + 醋酸钠 ----- 青霉素钠* v4 Z+ L: r8 G5 k2 N2 {

; V( v* F. n5 ]" B! g. L# U' \" s2 P: v% U最佳无菌生产条件（如chank建议）应该是：4 ~' o2 ]" D# U6 M4 ]/ ?
1）青霉素 + 醋酸钠 ----- 青霉素钠
2 }. b( z, }2 `2 Z/ |2）青霉素钠溶解---- 无菌过滤----- 冻干---- 无菌API- B4 l& f6 b6 p  {/ d4 X, q( p# |6 B

9 x3 W' m6 V7 m6 P1 z0 G) E但在实际生产的时候，由于成本的问题，会选择如下路线：) ]7 ^$ f8 L9 a- S) I
A）青霉素 + 醋酸钠 ----- 青霉素钠 ---- 无菌过滤----- 冻干---- 无菌API
. @% F8 h+ Y' M' W0 O3 Q$ ~, x0 ~* D, PB）青霉素溶液--- 无菌过滤----
( n0 g# u( \8 c  n                                                      + ------青霉素钠 ----- 冻干---- 无菌API
0 G7 d5 d7 N8 b" q! `" v5 q+ _       醋酸钠溶液----无菌过滤----- ( t& l& s0 \% [( F; ?: g: H8 p0 }, R: k
+ W% J% {& l5 Z5 f$ o" T
第2个就是我们所说的无菌合成。
& i% _8 {3 I% X0 Z9 C
% f  f$ k1 C( z% p+ w/ T在上面的例子中，投料环境要求是什么？ 一定要在万级下还是可以在非控制区域内完成投料？8 S! G8 H5 v- K

9 }$ L- f/ z% r) V) Z在上面的例子中，由于作为化学品的青霉素和醋酸钠都不可能控制微生物，内毒素。 这种情况下的如何达到如Windows所说的10CFU/100ml? 我不可能配好溶液再去做微生物测试吧！ 这样溶液要在反应釜中放置多少天呀，不长菌也长了。

萤火虫

“如果是做合成，合成本身的过程也许就可以去除内毒素，这个内毒素的控制是否需要还是应根据工艺而言。而且一般就合成的原料，是不存在内毒素污染的”4 k9 w( U) p7 x# a
8 F  M, J, F* X2 b
你理解错我的意思了。
! a% B" D: T% o8 r" s我的原意是说：
4 ~8 p  \. |" X2 t; c7 F1 z如果市场上只有氢氧化钠溶液购买（这里只是打比方），我如何知道他们准备该溶液使用的是河水？井水？饮用水？去离子水？纯化水？注射用水？8 ?7 o! }4 d! G1 ?* ?1 l) u" w0 F
但是这些水源的微生物情况是不同的，所以购买到的溶液中的微生物或内毒素也是不一样的。
" l. `+ w/ O  `0 x如果这个原料（溶液）一定使用在生产中，如何解决？
! V+ q9 j. l& S( U0 Z- N# Y+ ~我们不可能要供应商使用注射用水来给我们生产吧，就算注射用水是必须的，有供应商做的到吗？

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B）青霉素溶液--- 无菌过滤----0 n1 _; N6 g- Z( x' T$ U' ~5 u  A' b% K, X: k7 j5 k, `6 i
                                                      + ------青霉素钠 ----- 冻干---- 无菌API1 D( \6 v- ?  {/ s2 T# C; m) _/ w5 @' k. [6 q& [
       醋酸钠溶液----无菌过滤----- 7 r4 Y3 ^' t% N! s$ k! s: Y* b% W7 ?) M$ H
6 \" S% {9 ?5 e& ]) z
/ B* q( H3 m6 g! H; q6 ~, U第2个就是我们所说的无菌合成。* u5 `; X& d8 C1 N' n& s; v: l0 E- k  V5 @
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; R1 S' w+ H, b( y. o在上面的例子中，投料环境要求是什么？ 一定要在万级下还是可以在非控制区域内完成投料？+ ?* s* W, {/ i2 V+ D6 O  ?5 v- u) l9 |

0 J( C7 z. E! C2 Z4 u) ^. ], _3 S: |: O: d( t1 ^! s在上面的例子中，由于作为化学品的青霉素和醋酸钠都不可能控制微生物，内毒素。 这种情况下的如何达到如Windows所说的10CFU/100ml? 我不可能配好溶液再去做微生物测试吧！ 这样溶液要在反应釜中放置多少天呀，不长菌也长了。
9 u+ W9 @' V" }; s* i; {+ d0 P/ n  |
( ]2 J3 L- y1 u- m如果就上面的例子,个人认为:
9 a8 `# H$ h! c3 @: M: @5 f1\投料环境可以在十万级环境进行,,经过无菌过滤后在万级背景的百级下成盐\冻干
  \9 R5 F6 _$ K7 D  i1 x  m, I2\这种情况下,可采取指南中所说的无菌过滤前再增加一个无菌过滤器的方式,使最后一步无菌过滤前溶液的微生物负荷降到10cfu/100ml." X' {4 R+ |+ E2 V# G4 `
3\注意一点,这时的控制标准并不是要求你在等微生物负荷的检查结果出来后再进行过滤,而是无菌过滤后无菌合格的前提是微生物负荷符合标准

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原帖由 萤火虫 于 2008-3-26 23:24 发表 7 I( b3 j* l, N) C1 Y. f
“如果是做合成，合成本身的过程也许就可以去除内毒素，这个内毒素的控制是否需要还是应根据工艺而言。而且一般就合成的原料，是不存在内毒素污染的”
3 z" y) I9 I' O+ T7 S! x
+ T, C. ]; o6 w# a' k1 @* j3 Q! W你理解错我的意思了。, V  k4 O6 h# {: T0 T* o
我的原意是说：
5 a. h9 s1 ]! r! g' I如果市场上只有氢氧 ...

! D8 @% y; G9 V我怎么越发不明白这个问题了?
5 ]6 h& D6 {& Y4 b如果是你的工艺中规定必须使用这个溶液,你规定这个溶液的质量标准,按原辅料进行管理就OK了,至于它是用自来水或甲醛配置的是否符合要求,那就得看你的工艺设计是否允许了.

皮皮

学习了不少