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原帖由 萤火虫 于 2008-3-20 20:40 发表
) y; p* `" V* T- z$ [' ~' I
! L5 J8 V# [. _. x/ o) J0 S* D# |6 h1 f3 c
EU哪个指南？ annex 1上没有呀，难道是2/10号更新的内容？

9 u* t' x" E4 a6 W! X% d" @/ V4 E6 vEMEA CPMP/QWP/486/95

一点黄

To chank,
" R3 B8 Z1 v3 O# {( R, C' f兄弟啊，无菌处理对大部分抗生素都是不适用的。那些敏感的东东应付氧化、辐射、温度等常规武器的能力比可怜的细菌还弱！要么最近有什么新的技术手段能解决这个问题？

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原帖由 一点黄 于 2008-3-21 21:56 发表
. P' z) `* T! N0 ~% |4 Z$ fTo chank,
3 O9 \4 i- C6 h$ M% i! p兄弟啊，无菌处理对大部分抗生素都是不适用的。那些敏感的东东应付氧化、辐射、温度等常规武器的能力比可怜的细菌还弱！要么最近有什么新的技术手段能解决这个问题？

3 k' l1 G# G& K0 {: _6 ~老兄啊,已经有很多抗生素是采用无菌工艺生产的呀.无菌喷雾干燥或无菌冻干处理.这个无菌处理并没有要求一定要采用加热\辐射等方法呀

ljs0788

原帖由 萤火虫 于 2008-3-19 21:03 发表
/ Q* j6 B! p) ]1 ?! e, D4 p% R  D9 x“你既然要投料就需要开包装,所以环境的要求就应该和相关的无菌制剂一致,也就是所谓的万级背景下的百级保护!”0 c: ]1 N8 B; A. Z' \
! P' {, J" e7 ^2 M% R4 R# Y& E5 {
谢谢Chank, 但是这里我们讨论的是无菌原料药的生产，不是无菌制剂（分装）的生产。
* J" V" i& v: R. h/ _3 O2 c. ^# b8 U# n* N
对于无菌原料 ...

) \( N; _: V  y- A# r; |- C
* i( B6 w+ B0 r. l- p
关于这个问题我也说一下吧
" b  c+ S" s0 H, }: ]如果是溶解－无菌过滤－结晶－干燥工艺，则对溶解投料是有要求的。至于说到的用到的原料可能是化工级的，如果是原料药，这种做法是不符合要求的。内毒素是要用针剂炭来处理的，就是在溶解的时候要加炭，先脱炭过滤，然后再一级过滤（1或0.45微米），再二级（0.22微米）过滤，再结晶。一般要求是0.22微米的过滤器放在万级区，同样的要求要在百级层流保护下。结晶设备的开口处也要在层流保护下。分离设备和干燥设备看怎么选型的，反正都需要保护。正如前面W和C说到的，都需要在前端控制生物负荷，不然，就算有无菌过滤，就算可以用炭除内毒素，你的无菌或内毒素都是有风险的。
  c% G# q. B  V! w0 K. U  e. H如果是合成－无菌处理－结晶－干燥工艺，合成区一般是没有要求的，但有一点，大部份的抗生素都像一点黄说的一样，是很不稳定的，同样的，在合成的过程中也是有很多杂质产生的，大多数情况下，都需要拿出中间产品来，也相当于是一个纯化过程。后面的处理和前面的工艺是一样的。另外注意一点，中国的无菌要求和EU和USA是有巨大差异的，所以，不要指望中国目前的工厂能真正的完全的按照国外的要求来生产无菌产品。
! s, L5 o5 M  m# g+ A" K' P% w# k- J7 X' C我们目前的工程能力，装备能力是有差距的，还有就是民众的承受能力也是有巨大差距的。所以，标准会提高，但会一步步的提高。。。。

一点黄

原帖由 window 于 2008-3-21 22:24 发表
: s9 X: `+ h! |. t( u" r5 b3 h' R3 y' K+ _: u) K
老兄啊,已经有很多抗生素是采用无菌工艺生产的呀.无菌喷雾干燥或无菌冻干处理.这个无菌处理并没有要求一定要采用加热\辐射等方法呀

& Q/ Z! g( ], J% ?
" {/ d$ Z$ J6 I9 c
由于抗生素的特性，我觉得国内采用无菌喷雾干燥或冻干技术都还不成熟。由于缺少一个纯化过程，往往导致有关物质含量控制不好。事实上，我原来所在的公司在80年代末就引进了喷雾干燥设备，但很快就被弃用了。主要原因之一就是提炼手段不过关，杂质太多。而冻干产品的稳定性是很值得担心的。（基本上冻干产品的储存期都明显短于结晶产品）

chank

原帖由 一点黄 于 2008-3-22 11:19 发表
: }3 @7 C3 W# ^( s  b. \5 R; v' R0 |  t: \: w5 C/ k

5 `/ q( m7 m/ v( m; j; I+ S由于抗生素的特性，我觉得国内采用无菌喷雾干燥或冻干技术都还不成熟。由于缺少一个纯化过程，往往导致有关物质含量控制不好。事实上，我原来所在的公司在80年代末就引进了喷雾干燥设备，但很快就被弃用了。主要 ...

& J: l; B& [5 V8 U8 }; |! a0 u
如果技术上不成熟，那么就在技术上下功夫，而不是法规上去试图走什么捷径。一样的情况是，如果成本高，就报高价，否则就不做这个项目。想想肝素钠吧，为了做成“生意“ ，用低价去吸引客户，结果呢？制药行业有基本的成本线的，不能因为所谓的“客户”的要求就去放弃自己的基本原则。有些生意我觉得是可以不做的。看上去你们做这个项目即要省钱，又不想在技术上投入，那么我建议你们作为负责人就应该放弃这个项目。不要“霸王硬上弓”，害人害己。

百川归海

“无菌API的生产一般都使用的是无菌过滤方式，是可以去除微生物的，但是内毒素是无法控制的呀。我如何去控制内毒素的指标？我不可能去测试一下购买的甲醇钠溶液的内毒素吧，在说也无法测试呀。”. S7 b2 Y+ q) E. j
如果是做合成，合成本身的过程也许就可以去除内毒素，这个内毒素的控制是否需要还是应根据工艺而言。而且一般就合成的原料，是不存在内毒素污染的

百川归海

“由于抗生素的特性，我觉得国内采用无菌喷雾干燥或冻干技术都还不成熟。由于缺少一个纯化过程，往往导致有关物质含量控制不好。”1 E% ?( D5 T8 x, Q$ v. h
这似乎与无菌控制无关了吧，这是你工艺设计的问题，如果纯化就不过关，如何投入生产的？QbD呀

百川归海

原帖由 萤火虫 于 2008-3-20 20:57 发表
# y# k! i+ j! G# F继续一个新的问题：1 Y7 ]1 A/ J( [# d# u
; }% X+ e6 g! x4 r* l
无菌过滤验证应该使用什么菌种来做？

, n6 T. X# C# s, u5 D9 f+ y$ b这似乎也不应该有问题，缺陷假小单孢菌，ATCC9366（如果我的记忆没出错误的话，是这个编号）

philix

这个问题有意思了。
+ U- ^; ^. M5 c# y& s. c# {5 B个人认为投料的区域无需在万级，10万级即可。
: `' @3 k* t: c8 ^9 l# Z0 s另外关于料液在无菌过滤之前的 bioduren, 欧洲有明确规定不超过 10CFU/100ml, 但 FDA 只说“The microbiological load (bioburden) of the intermediate prior to sterile filtration must be closely limited.”，没有给出指导值。并且它指的是最后的无菌过滤之前，如果达不到要求，可以在之前增加预过滤。' H* J7 y7 \% [0 t; y

) C( t6 J% [; W“A standard procedure for the qualification characteristic for a 0,22 μm (or less) sterile filter is the adding of at least 107 Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) per cm2 of filter area.”

wanttoknow

扔两个砖头
; y  ]  K& K: e/ d) ?  u1个砖头：欧盟的指南是用于制剂的，指得是用于生产无菌制剂的原料药的微生物限度控制在10CFU/100ml，不是控制API的合成物料。一般而言，API的起始物料是化学品，控制在这个微生物负荷量基本不可能。成本压力也是受不了的。
0 A& M% D& S$ j0 z" b是不是我们讨论的方向有些偏离啊。
4 h5 {* T7 N- `$ d+ e) J. y- Z* l2 S
) y+ ]& T7 ]( ^: ?. \+ i5 k! _0 F2 k+ B: L
2个砖头：我们公司生产无菌粉针，西林瓶封口的丁基胶塞是接触产品的关键密封件，请问对于丁基胶塞，如何去除热原。
0 |: U0 z. ]: g( w$ a有什么文献或者指南可以参考吗？
# I* h% i$ r2 V
- E! I" b0 Q2 f1 C
5 N& u: ]/ R; i! Y; ?6 x: E& u谢谢

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第一块砖头接一下:' ?. u6 P) T9 @
"欧盟的指南是用于制剂的，指得是用于生产无菌制剂的原料药的微生物限度控制在10CFU/100ml，不是控制API的合成物料。一般而言，API的起始物料是化学品，控制在这个微生物负荷量基本不可能。成本压力也是受不了的。"
' q1 A6 U1 [0 r/ A+ n
7 U$ L7 ^( H+ }. I5 [在前面的讨论里已经表达了我的意见,个人认为这个10cfu/ml对我们的实际情况确实很难,但确实有老外如此要求,即便是无菌API.我们现在的做法:每批无菌过滤前检测微生物负荷,设定质量标准为50cfu/ml.当然无菌过滤系统也需验证.
0 g# f3 k% v/ Z2 N$ N$ @; [
$ [0 I( \! U# F" J) F+ f另,即便是无菌过滤系统,完整性良好,但其过滤微生物的性能也是有个限度的,这也是无菌过滤前需要监测微生物负荷及系统需验证的原因

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第二个砖头似乎与主题无关了,属于杂质项:)5 T7 C3 f9 E+ @' Q7 y4 B
"我们公司生产无菌粉针，西林瓶封口的丁基胶塞是接触产品的关键密封件，请问对于丁基胶塞，如何去除热原。"/ m  L, D  Q+ o5 \1 x
请留意胶塞的质量标准项,本就需要检测热原,热原不合格的胶塞是不允许投入生产使用的

wanttoknow

原帖由 window 于 2008-3-22 22:18 发表 1 S0 X( ]* ?% c: o' e
第一块砖头接一下:
: F8 n- _# I0 I7 O, V. B2 A"欧盟的指南是用于制剂的，指得是用于生产无菌制剂的原料药的微生物限度控制在10CFU/100ml，不是控制API的合成物料。一般而言，API的起始物料是化学品，控制在这个微生物负荷量基本不可能。成本压 ...

$ X, @( S( H# O9 s' P
【】有意思。你的第一块砖头接的不对啊。
$ s2 q6 v: a! H- a
( K5 H: w8 U/ t& P3 ^我的意思是如果你生产无菌API，需要控制过滤前的生物负荷量；但是这个标准不应该按照制剂生产之前控制API那样控制，可以放宽的。你的解释也是实际放宽了啊，因为很难做到啊。

wanttoknow

原帖由 window 于 2008-3-22 22:21 发表
3 m0 G$ _' R0 a$ n, Z; _+ p第二个砖头似乎与主题无关了,属于杂质项:)1 c5 B7 \: Y- D
"我们公司生产无菌粉针，西林瓶封口的丁基胶塞是接触产品的关键密封件，请问对于丁基胶塞，如何去除热原。"
+ l8 K& k8 L- F$ b' U9 i  p请留意胶塞的质量标准项,本就需要检测热原,热原不合格的胶塞是 ...

5 ~, ]- H* j, }5 q【】第二个问题也是类似的。我问东，你给我东北方向。
& s5 e. }( u* j; @3 B不是不检验；而是在目前买不到热原符合要求的丁基胶塞的情况下，如何去除这个热原。/ _* [+ F% Z1 k
7 k" X& `0 s1 [" B3 \
或者说，生产丁基胶塞的厂家，他们如果控制热原合格，他们怎样控制的？6 \  \) @% {# N6 |: L
! w) ]. S5 |( @/ T8 X0 d4 I
谢谢。我比较固执，请原谅。