无菌API--- 问题仓库

萤火虫

逐渐进入这个领域，遇到了种种问题，在这里向各位专家请教，在此先鞠个躬。

萤火虫

第一个问题：5 G$ c) Q# F6 [
无菌API投料区有环境要求吗？

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原帖由 萤火虫 于 2008-3-18 17:37 发表 8 a9 P( c3 ]1 Y/ A4 t. @6 A( t
第一个问题：! L4 `9 ?9 _4 D; c
无菌API投料区有环境要求吗？

  k$ Y+ x# Z9 [' h9 W! s6 @
Y,你这个问题有点无厘头哦:)3 }# F5 v+ ^0 j% \& \+ H
无菌API的精制工序肯定有环境要求,但至于起始物料的投料的环境要求,应该根据具体工艺区别对待

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原帖由 萤火虫 于 2008-3-18 17:37 发表   z- _0 n# D/ i5 x1 h: F$ H  }
第一个问题：1 k) z: t8 @5 {; l
无菌API投料区有环境要求吗？

/ P/ T# d; U; R. [5 I! `5 \$ c转念一想，Y这个问题应该是指API无菌处理的投料环境吧？
/ s9 z( `, w4 f0 o一般API大多还是通过无菌过滤的方式进行无菌处理后在无菌环境下结晶、干燥等得到无菌API的。而且一般无菌API也大多有内毒素的控制要求。在环境控制上，一般采用万级投料，经过无菌过滤后百级下干燥、结晶等

chank

我不认为无菌原料药和无菌制剂产品在环境控制上有什么区别,注意你的产品既然标注无菌就应该确保环境可以达到这个使用的目的.要知道环境是污染你的产品的一个主要渠道,你既然要投料就需要开包装,所以环境的要求就应该和相关的无菌制剂一致,也就是所谓的万级背景下的百级保护!

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看来Y的这个问题我和chank的理解方向不同了.7 `( x8 y; z$ B9 j- \3 B/ Y
哈哈,Y,这个问题好厉害.5 j' B! n! |6 n. `  L- d7 \
如果是C所回答问题的方向,我赞同C的观点

hxj671126

这两天请教专家,对此问题的解说与CHANK专家一样（来源：欧盟对此无菌原料药的要求同无菌制剂的要求一致．）

snaaiydn

支持。。。。。。。。。。。。。。。。。。

萤火虫

“你既然要投料就需要开包装,所以环境的要求就应该和相关的无菌制剂一致,也就是所谓的万级背景下的百级保护!”6 C# W& D4 ]2 b& ]! W! v
8 d8 ^3 a. r) ?; _7 [% G
谢谢Chank, 但是这里我们讨论的是无菌原料药的生产，不是无菌制剂（分装）的生产。, ?# z- m3 t$ h: a

) D$ O. m6 ]5 k- Z3 d) S  {: H对于无菌原料药的生产（无菌过滤）这一步，首先其配制无菌过滤溶液的原料是化工产品，根本就不控制（检测）微生物。其导致的污染风险远大于投料时，投料口暴露引发的。在这种情况下为何要一定在洁净区内投料？
" R% F) J7 f' g  ^. r, Q, P, B6 J  S- E- s& ?
如果这个反应不单是一个简单的溶配-无菌过滤- 干燥， 而是合成-无菌过滤- 干燥，用于合成反应的原料投料也需要在洁净区内？

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原帖由 萤火虫 于 2008-3-19 21:03 发表
7 y& U5 L7 i# M( g* _9 W5 R1 i“你既然要投料就需要开包装,所以环境的要求就应该和相关的无菌制剂一致,也就是所谓的万级背景下的百级保护!”
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8 `( X1 C/ I2 m/ @* N$ y3 Z谢谢Chank, 但是这里我们讨论的是无菌原料药的生产，不是无菌制剂（分装）的生产。5 z0 I1 G& s) B$ w$ W2 [
0 m. Z( D$ i7 N
对于无菌原料 ...

; C+ z1 x; m" J% k) ZY,你这里只考虑了API的性质但忽略了无菌过滤这个工艺对过滤前溶液的微生物负荷其实是有要求的.前几天看PDA的液体过滤手册,上面提到,EU要求.无菌过滤前的溶液微生物负荷应控制在10CFU/100ml,虽然我觉得这个10CFU/100ml控制实现有相当的难度,但从无菌过滤的质量风险控制考虑,是需要监测无菌过滤前溶液的微生物负荷并制定标准的.这也是无菌原料药无菌前需要控制生产投料环境的一个原因

chank

原帖由 萤火虫 于 2008-3-19 21:03 发表
0 C; ?( j& Z5 Z# H0 D; n6 Q“你既然要投料就需要开包装,所以环境的要求就应该和相关的无菌制剂一致,也就是所谓的万级背景下的百级保护!”) r4 [5 P- T# |$ S' d9 Y4 l; P. l
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谢谢Chank, 但是这里我们讨论的是无菌原料药的生产，不是无菌制剂（分装）的生产。. W6 y/ f! j! P& H- z# T1 }
$ C% y  }7 Q/ d" X6 F) l9 y4 c
对于无菌原料 ...

( [  _, @# `) C: x( n6 j说实话，我不喜欢大家去做无菌原料药。即便要做也可以先这样做：非无菌原料药的合成-无菌处理-无菌原料药  j2 V! ^7 C2 q  h1 X; v
这样就可以比较满意地解决你的问题，而且也可以解决W提出来的无菌过滤前溶液内毒素和微生物控制的问题，也可以避免“没有微生物内毒素的控制的化合物直接投料生产所谓无菌原料药的问题”。把你的流程处理好，分阶段吧。
2 u, |! `; s0 |' \如果你一定要做所谓的“无菌合成”，那么你看来没有更多的选择，无非以下两种处理：
( `$ s" x* o- E' ?1。 严格控制你的“原料”含菌含内毒素的指标，严格控制合成周边的环境；% d& m/ d* J' A0 o
2。验证确认你的“开放系统“可以有效的杀灭所有的原料的微生物和环境中的潜在微生物，以及后续工艺可以有效的去处内毒素。( |1 a# _0 J' R8 ^3 Q* K
这两个都不是很容易确认的方法。
% G4 H+ [3 o* m4 _所以建议你采用我的方法（相对比较简单也比较容易实现）：非无菌原料药的合成（无需控制，但是检测成品中的微生物限度和内毒素）-无菌处理（开始严格控制）-无菌原料药
; \: k3 G0 I- X1 _( V/ w# C而这个流程和无菌制剂处理的思路是一致的，也就是我最早说的无菌产品（无论是原料药还是制剂产品）实际并没有什么区别。- T% O9 p+ P& D/ {  n
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[ 本帖最后由 chank 于 2008-3-19 22:29 编辑 ]

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呵呵，实话，我一直不赞成所谓无菌合成的方法。这个无菌合成从理论上说不是不可实现，但从控制来说，包括合成原料、设备、环境等，引入的控制环节过多，不利于生产控制（无论是合成控制还是环境微生物控制）。
: ?8 \$ n, s. W( w' b; D" c' e7 D. Y( s3 o! ^
还是要回到传统的非无菌原料药的合成-无菌处理-无菌原料药的做法，传统的不等于不先进：）

萤火虫

原帖由 window 于 2008-3-19 21:24 发表
# B4 j1 C# E& x6 m# ?4 f1 x; r. S. `
EU要求.无菌过滤前的溶液微生物负荷应控制在10CFU/100ml

+ y( e; D# N& f* ]# J

: L. c4 }: c/ Z! oEU哪个指南？ annex 1上没有呀，难道是2/10号更新的内容？

萤火虫

回chank：
  q* c( q% ^0 a( O9 R% G. Q
0 M) k8 N  W& X* b7 f老大，成本呀。无菌合成是一个比较好的选择。
, b" Q! z+ j8 N* h4 V& \7 W9 n4 G) u5 ?# @' L4 z% t$ A% {
你说： 如果你一定要做所谓的“无菌合成”，那么你看来没有更多的选择，无非以下两种处理1。 严格控制你的“原料”含菌含内毒素的指标，严格控制合成周边的环境；% C, k. L0 |0 k- f9 k
2。验证确认你的“开放系统“可以有效的杀灭所有的原料的微生物和环境中的潜在微生物，以及后续工艺可以有效的去处内毒素。* ]% y- M' ]5 A$ X- W
( S, p, z# r- K
无菌API的生产一般都使用的是无菌过滤方式，是可以去除微生物的，但是内毒素是无法控制的呀。我如何去控制内毒素的指标？我不可能去测试一下购买的甲醇钠溶液的内毒素吧，在说也无法测试呀。

萤火虫

继续一个新的问题：) P4 a9 G& V3 \5 ~# z* _3 F; h

  C' U% X" W# y/ D无菌过滤验证应该使用什么菌种来做？